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臭氧治疗安全性和有效性的研究进展

2019-12-11 19:11   点击:

臭氧治疗安全性和有效性的研究进展
 
摘 要  臭氧是一种具有治疗作用的气体。但臭氧的分子结构不稳定,臭氧的治疗方法、使用浓度和剂量等缺乏规范化的指南,因而影响了臭氧治疗的安全性和有效性。本文对此进行了全面回顾,归纳总结了臭氧的理化性质、治疗作用和毒性作用及五种常用的治疗方法,这将有助于臭氧在疼痛疾病治疗中的深入研究与合理应用。
 
 
 
 
关键词 臭氧;疼痛治疗;安全性;有效性
 
 
 
臭氧由三个氧原子组成,是氧气的同素异构体,在常温、常压下为无色、有特殊刺激性气味的气体。臭氧具有强氧化性,可消毒杀菌、氧化分解有机物。适当浓度和剂量的臭氧可与脂质等相互作用,产生可控的氧化应激作用,从而增加内源性抗氧化剂,增强局部血流灌注和氧供,调节炎症反应和免疫反应,有助于治疗多种疾病 。臭氧具有禁忌证少、价格低廉、感染等并发症少见及可替代或减少激素使用等优点,已被广泛应用于多种疾病的治疗。然而目前临床治疗中使用臭氧的浓度、剂量、疗程等缺少规范。由于臭氧的分子结构不稳定、氧化性强,可迅速与其他物质发生反应并使机体产生氧化应激等原因,臭氧使用不当会导致治疗无效甚至产生毒副作用。近年国内外的一些学者对臭氧治疗浓度,尤其是针对不同部位和组织的合理臭氧治疗浓度与剂量进行了较为深入的研究。本文就臭氧的理化性质、治疗作用、毒性作用及五种常用的治疗方法进行综述,期望为臭氧治疗的安全性和有效性提供借鉴和帮助。
 
 
 
 
 
一、臭氧的理化性质
 
 
 
臭氧结构不稳定,常温下易分解为氧气,半衰期为16分钟。臭氧常与自身或水发生短暂反应,对有机物具有很强的氧化能力。
 
  1. 臭氧的合成
 
  天然臭氧主要存在于大气平流层中,由大气中的氧分子受太阳辐射形成。有研究发现,人的中性粒细胞可以结合胞内抗体催化生成三氧化二氢和臭氧等氧化剂,进而破坏微生物的细胞膜和杀死入侵的微生物。临床治疗用臭氧是在特制的臭氧发生器中将纯医用氧气通过高压梯度(5~13兆伏特)生成氧气和臭氧的混合气。
 
  2. 臭氧的分解
 
  臭氧具有高水溶性,可被人体组织吸收并作为一种强氧化剂与其他物质迅速发生反应,使机体产生氧化应激反应。以在人体血浆组织中的分解代谢为例,臭氧可诱导短暂、缓和的氧化应激反应,激活相应的内源性级联反应并释放具有生物活性的底物。臭氧与多不饱和脂肪酸 (polyunsaturatedfatty acids, PUFA) 和水反应产生过氧化氢 (hydrogen peroxide, H2O2) 等活性氧 (reactive oxygen species,ROS),同时生成脂质臭氧氧化物 (lipid ozonation products, LOPs),包括脂氧自由基、氢过氧化物、丙二酰二酸、异脯氨酸、臭氧化烯类化合物以及 4-羟基非烯醇等 。
 
 
 
 
 
 
二、臭氧的双重作用
 
 
 
臭氧与NO、CO、H2S以及O2等气体类似,可因其使用浓度、剂量、途径和作用部位等不同而产生不同的生物作用,它既可以产生治疗作用也可能引发毒副反应。新的研究发现早期接触臭氧可降低缺血性卒中风险,使缺血性脑卒中发病率和死亡率下降。但如果肺部、眼睛、鼻腔、皮肤与臭氧长期接触也会产生损害。
 
  1. 臭氧的治疗作用及其作用机制
 
  臭氧可以氧化生物因子,包括氧化细胞因子和细胞因子受体使其失活;氧化炎症和疼痛介质使其失活;氧化微生物而消毒杀菌。氧化产生的某些生物因子的副产物还可以作为信使作用于靶细胞,产生一系列反应。臭氧反应产生的ROS作用于红细胞可增加氧气释放、改善氧供;作用于白细胞可调节免疫反应、抑制炎症反应、抗炎镇痛;作用于血小板可促进内分泌因子和生长因子的释放。臭氧反应产生的LOPs作用于内皮细胞可提高NO释放、舒张血管、改善血液循环,作用于骨髓可促进超优红细胞合成、促进干细胞释放,还可广泛作用于其他器官提高这些器官的抗氧化酶活性、加速其清除氧自由基能力。高浓度、过量的臭氧可以将糖类、酶、DNA和RNA等氧化和分解,可破坏细菌的细胞壁、病毒衣壳等结构。因此,臭氧具有消毒杀菌、抗炎镇痛、增强氧供及改善微循环等治疗作用,目前已被广泛应用于口腔疾病、慢性退行性疾病、慢性疼痛性疾病、创伤和烧伤等。
 
  2. 臭氧的毒性作用及其作用机制
 
  臭氧可以使机体合成有毒化合物,如过氧亚硝酸盐、羟基自由基、次氯酸根。空气中臭氧浓度不同产生的毒性效应也不同:例如当空气中臭氧浓度为0.1百万分体积比(parts per million by volume,ppmv) 时会刺激人体上呼吸道和泌尿道;浓度为1.0~2.0ppmv 时可导致鼻炎、咳嗽、恶心、干呕、哮喘;浓度为2.0~5.0ppmv吸入10~20分钟时会导致呼吸困难、支气管痉挛、胸骨后疼痛;而臭氧浓度为10.0ppmv时吸入4小时可致人死亡,浓度为50.0ppmv时吸入数分钟即可致死。Costanzo指出臭氧气体浓度、细胞骨架组织结构、线粒体活性和核转录水平等都会影响臭氧的治疗效果,因此开始臭氧治疗前应首先考虑不同组织的细胞学和细胞动力学特征。Hernandez-Zimbron等发现臭氧不当使用(如不恰当的接触臭氧)可诱导NF-κB、NADPH氧化酶等,增多炎性介质,导致细胞功能丧失、凋亡、自噬和坏死。Francis等提出长期接触臭氧可导致慢性炎症性疾病。最近的一项研究表明,臭氧有可能诱导DNA突变,从而使细胞癌变 。
 
  综上,臭氧的合理使用可诱导温和的氧化应激反应,提高机体抗氧化能力,灭活炎症因子、疼痛介质等有害物质,对机体有治疗作用。而臭氧的不当使用会诱发过度的氧化反应,将靶细胞内原有的抗氧化酶消耗殆尽,产生有毒物质甚至诱导细胞坏死,对机体产生毒性作用。因此在使用臭氧治疗时,臭氧的浓度、剂量、给药途径和作用部位应与靶细胞及机体抗氧化能力相适应。
 
 
 
三、常见的臭氧疗法
 
 
 
根据浓度、剂量、给药途径和作用部位不同,臭氧可以产生治疗作用或毒性作用。为提高臭氧治疗的安全性和有效性,我们对臭氧自血疗法、臭氧肌肉注射、臭氧局部骨关节腔注射、臭氧椎间孔及椎间盘内注射、臭氧皮下及皮内注射五种常用的臭氧治疗进行了文献总结。
 
  1. 臭氧自血疗法
 
  臭氧自血疗法包括臭氧大自血疗法和臭氧小自血疗法。小自血疗法应用于大自血疗法发展成熟之前,即抽取静脉血液5ml注入10ml的注射器内,加入剂量为0.4mg、体积为 4ml的臭氧气体快速混合和后再肌肉注射,每周2次,可提高机体抗氧化能力,还可作为自身疫苗防治带状疱疹复发。臭氧大自血疗法一般取一定量的静脉血,用3.8%柠檬酸钠或20IU/ml肝素处理后注入无菌的耐臭氧容器中,使静脉血与同等体积的臭氧气体接触,轻柔混合5min,再将臭氧化的血液缓慢(约15min)回输。臭氧的生理推荐剂量为每毫升血液10~80μg,最常用的范围是20~40μg。由于人体氧化还原系统效率高,生理剂量的臭氧仅使血浆等组织液的有效抗氧化能力轻度下降 ( 不超过 25%) 并在20min 内完全恢复,红细胞几乎不会受到损害。溶血可忽略不计(0.4%~1.2%),高铁血红蛋白仍保持正常,其他血细胞也未发现受损。臭氧化的红细胞内ATP和2,3-DPG的水平增加,HbO2的解离曲线右移,可改善糖酵解作用,增加外周阻塞性动脉疾病的氧输送,激活各种生物功能,抑制慢性氧化应激,改善血管功能和恢复胰岛素及其他重要激素的分泌。还可以恢复内皮细胞中NO和氧气循环平衡,维持正常的血供和氧供,减少炎性细胞因子的释放。可治疗包括糖尿病及其并发症、晚期缺血性疾病、多发性硬化和与年龄相关性黄斑变性等多种慢性退行性疾病。
 
  2. 臭氧肌肉注射
 
  Bocci 等提出在突出椎间盘的椎旁肌肉注入浓度高于18μg/ml的臭氧可缓解疼痛,浓度过低时无效,若初次使用浓度超过20μg/ml会导致一过性的剧烈疼痛。经4~7次处理后,随着疼痛阈值升高,臭氧浓度可谨慎增加,但不应超过30g/ml。近年来臭氧肌肉注射在国内广泛应用,所用臭氧浓度较国外高。一篇关于大鼠骨骼肌机械性损伤的实验研究显示,分别使用不同浓度(20μg/ml、40μg/ml和60μg/ml)的臭氧治疗急性软组织损伤,其中40μg/ml 臭氧能够显著抑制创伤产生的无菌性炎症反应,对横纹肌等急性损伤的修复效果最好 。通过比较兔骨骼肌损伤后骨骼肌病理形态学和血浆IL-6含量的变化,寇久社发现臭氧浓度为30μg/ml时修复受损骨骼肌的效果最好,浓度为50μg/ml时可出现较重的继发性损伤和炎症反应。因此建议臭氧肌肉注射的最佳浓度为30~40μg /ml。
 
  3. 臭氧骨关节腔内注射
 
  目前国内外多在关节腔内注射透明质酸钠 (hyaluronic acid, HA)或臭氧来治疗膝关节骨性关节炎。国外常使用臭氧浓度为20μg/ml,每膝关节臭氧体积为10ml,每周1~2次,注射3~8周不等。研究表明腔内注射透明质酸和臭氧都能有效地改善关节功能和减轻局部疼痛,且两种治疗后效果相当,病人VAS和WOMAC评分在6个月长期随访中没有明显差异。国内动物实验指出医用臭氧在治疗犬骨性关节炎时,20μg/ml时有治疗作用,而 30μg/ml时可加重软骨组织结构破坏,临床研究表明连续6周在膝关节腔内注入臭氧气体(每周2次,体积为20ml,浓度为20μg/ml)联合口服塞来昔布(每日1次,每次200mg)和氨基葡萄糖(每日3次,每次240mg)能显著降低轻中度膝关节骨性关节炎病人的疼痛程度 。因此建议臭氧膝关节腔内注射的最佳浓度为20μg/ml,体积为10ml,每周1~2次,每疗程3周以上。
 
  4. 臭氧椎间孔及椎间盘内注射
 
  在影像学引导下椎间盘内注射或椎间孔注射臭氧治疗颈椎间盘突出症和腰椎间盘突出症取得了较好的疗效。Kieran等通过比较不同重量百分比(Weight Percent, wt%) 的臭氧椎间盘内注射后间盘内组织学表现和抗炎反应,证实治疗椎间盘突出症理想的臭氧浓度为 2 wt%(相当于30μg/ml)。Braidy等也证实臭氧盘内注射适宜浓度为30μg/mL,剂量为3 ~10ml。王家双等在CT引导下向椎间孔内每节段注入浓度为20μg/ml的臭氧6ml,使臭氧分布在硬膜外间隙、背根神经节和交感神经节区,有显著镇痛作用。但胡永胜等通过比较在椎间盘(每节段10~15ml)和神径根旁(10~25ml)注射不同浓度的臭氧治疗椎间盘源性腰痛,推荐浓度为60μg/ml。动物实验发现超过60μg/ml的高浓度臭氧鞘内注射可明显损伤星形胶质细胞,影响脊髓Bax、Bcl-2表达和损伤大鼠运动功能 。有病例报道臭氧椎间孔及椎间盘内注射术后病人出现头痛和恶心,CT扫描证实颅内积气。因此为预防臭氧进入蛛网膜下隙对人体造成中枢毒性,建议使用臭氧浓度低于60μg/ml(20~40μg/ml较好),体积小于10ml,并注意注射速度不宜过快。
 
  5. 臭氧皮下及皮内注射
 
  Lamberto等临床研究表明肩胛背部慢性疼痛病人皮下注射臭氧具有抗痛觉过敏和镇痛的作用,使用臭氧浓度为8~12μg/ml,剂量为每点3~5ml,总量为25~50ml。有研究表明在疱疹皮损区痛点每周两次皮下注射臭氧(浓度30μg/ml,每点注射1~2ml,总量低于 20 ml)能增强神经阻滞治疗疱疹后神经痛的疗效,并减少阿片类药物用量和治疗费用 。国外动物实验中皮下注射不同浓度的臭氧(10μg/ml,20μg/ml和30μg/ml)来治疗辣椒素诱导的炎症反应,发现浓度为20μg/ml 时抗炎消肿效果最好,其主要机制为臭氧的反应产物ROS和LOPs分别作用于白细胞和内皮细胞,增强抗炎作用、改善血液循环、消除水肿。另有动物实验证明小鼠单次皮下注射臭氧可减少小鼠痛觉超敏,减弱额叶皮质星形胶质细胞促炎半胱天冬酶和IL-1β的过度表达,有助于治疗神经病理性疼痛,但臭氧具体的浓度、剂量不详。综上,臭氧皮下或皮内注射可治疗软组织炎性疼痛和神经病理性疼痛,治疗软组织疼痛时使用臭氧浓度应不超过20μg/ml,每点注射3~5ml;治疗神经病理性疼痛时使用臭氧浓度30~35μg/ml,每点注射1~2ml。
 
 
 
 
 
四、总结与展望
 
 
 
由于臭氧具有价格低廉、操作简便、感染等并发症少和适用范围广等优点,近年来臭氧在国内外的研究和应用越来越广,其给药途径、剂量、浓度等尚不统一。由于不同个体、不同组织本身的抗氧化能力存在差异,不恰当的臭氧应用会产生毒性作用,因此有必要对臭氧疗法进行更细致、更深入的研究,增加和完善系统性、规范化的指南,以确保臭氧疗法的安全性和有效性。

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